暴涨750%+单管线20亿美元交易，口服小分子GLP-1爆了

想象空间是商业世界最值钱的东西。

2月20日，歌礼制药因旗下口服小分子GLP-1R激动剂ASC30获得的良好临床数据，股价单日上涨35%；2025年开年不足2月，股价已经翻倍；从2024年8月至今，股价上涨750%。

GLP-1赛道天花板虽高，却被巨头所把持，跟随者要想突围得另辟蹊径。在众多差异化路线中，口服、多靶点、小分子和长效成为主流选择，不同的发展路径加上适应症的差异能创造出更多的可能性。最近的几笔交易显示，口服小分子GLP-1或将成为未来重要的潜力品种，默沙东甚至为一临床前管线豪掷20亿美元。

近期几笔GLP-1交易，据公开信息收集整理

2024年，司美格鲁肽与K药的销售额均接近300亿美元。若非受限于产能，司美格鲁肽很可能在2024年就实现对K药的超越。毫无疑问，这是一个属于大药的时代，而GLP-1类药物无疑就是这个时代最耀眼的主角。要想从中分得一块蛋糕，口服小分子GLP-1药物无疑是那个能够切走蛋糕的利器。

BIC潜力引发市场追逐

歌礼制药用临床数据打开了市场想象空间。

歌礼制药自主研发的小分子GLP-1R激动剂ASC30，能够同时适用于皮下注射和口服片剂给药，并且各有特点。其中皮下注射剂型能够做到每月一次给药，半衰期堪比抗体药物。而真正让市场侧目的，是其小分子口服剂型。

部分口服GLP-1药物减重数据（非头对头），图片源自华创新药公众号

这次公布的临床数据中，在4周的治疗时间内，ASC30几乎是目前口服小分子GLP-1中效果最为显著的，甚至优于此前占优的罗氏CT-996。并且CT-996在安全性方面存在一定的隐忧，包括有约85%的受试者出现恶心、胃食管反流；其他呕吐、便秘、腹泻和腹部胀气症状也较常出现。

而从ASC30公布的数据来看，安全性问题不明显。据歌礼制药发布的公告，ASC30总体耐受性和安全性均良好，未发生严重不良事件（SAE），所有胃肠道（GI）相关不良事件（AE）均为轻度（1级）或中度（2级）。

即便是和全球研发进度最快的礼来Orforglipron相比，ASC30在4周治疗周期内也具有一定优势，目前来看仅略逊于Viking的VK-2735（100mg剂量组）。值得注意的是，此次ASC30公布的仅是队列1（2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）和队列2（2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）的数据，队列3（5毫克、15毫克、30毫克和60毫克）的数据将于3月底读出。届时如能取得好的数据，将进一步助推市场情绪，打开想象空间。

对市场而言，一直期待GLP-1能在大众减重领域持续取得突破。而阻碍这个进程的便是注射这种给药方式，虽然司美格鲁肽也有口服剂型，但必须在空腹或使用其他药物前至少30分钟，以不超过120ml的水服用。同时存在肽类物质生物利用度较低的问题。

因此，不会被酶降解、在体内更加稳定的口服小分子药物备受期待。

对于药企而言，小分子药物在大规模制备方面的优势也吸引着他们持续投入。歌礼制药此次公布的数据，无疑为火热的GLP-1赛道再添了一把火，只是想从中分得一块蛋糕也并非那么简单。

口服是刚需但做起来不容易

差异化是未来GLP-1市场竞争的重要手段。

现有的GLP-1多肽类药物已经展现出巨大价值和前所未有的商业前景，能惠及数亿相关并发症和肥胖症患者。同时，临床上医生和患者对于口服药物的需求是真实存在且强烈的。

GLP-1市场的天花板很多时候受制于产能，在此情况下，礼来作为GLP-1赛道的两大巨头之一，布局了口服小分子GLP-1药物Orforglipron。目前，Orforglipron的多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。

当然，口服小分子GLP-1药物研发并不容易，有企业就栽了跟头。

在2024年，辉瑞决定终止小分子GLP-1 Lotiglipron的开发项目，这一决策主要基于在第二阶段临床试验中观察到的肝脏安全性的关键指标出现了异常波动。到2024年底，辉瑞旗下另一款小分子GLP-1药物Danuglipron的2b阶段临床试验结果公之于众。尽管该药物在减重效果上达到了主要研究目标，但安全性问题的出现迫使辉瑞重新审视其研发方向。随后，辉瑞宣布将着手开发第三种口服减肥药物，该药物将针对与代谢调节及脂肪分解密切相关的新型途径。

面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。

例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，联合胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点。与单一靶点的GLP-1药物相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在血糖控制及减重方面效果更显著。

前文提到的CT-996便是罗氏以超30亿美元收购Carmot Therapeutics所得，此次收购不仅收获了小分子CT-996，还一并获得了CT-388，CT-868等双靶点激动剂。今后，罗氏和辉瑞，都将成为GLP-1赛道中差异化竞争的重要角色。

在保障有效性、安全性的前提下，小分子GLP-1药物相较多肽GLP-1药物存在明显差异化优势。因此，从MNC到Biotech都在积极参与，一副势必打破多肽GLP-1垄断地位的态势。而国产口服小分子GLP-1或将成为其中的中坚力量。

国产口服小分子GLP-1异军突起

国产管线成为全球口服小分子GLP-1“弹药库”。

目前全球研发进度靠前的口服小分子GLP-1管线是礼来的Orforglipron，其临床数据也成为判断后继者潜力的标杆。

据之前披露的研究数据，在第26周的主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%~12.6%，安慰剂组仅为2.0%。在不同剂量组别中，最高达92%的受试者体重下降至少5%，最高达75%的受试者体重下降至少10%。

口服制剂能做到接近15%的体重下降幅度，效果已然非常显著。同时，Orforglipron减重的达标率高，最高可达92%，即几乎所有的超重或肥胖的人群的体重都能下降至少5%。此外，Orforglipron在降糖方面的数据同样优秀。

礼来预计Orforglipron在2025年完成3期临床，在2026年获美国监管批准。

在这样的前提下，国内Biotech都在加速布局，据不完全统计，国内有超过20家企业布局了小分子GLP-1产品，能否对标礼来的Orforglipron是市场判断他们前景的重要依据。

部分小分子GLP-1管线临床数据及进度，据公开信息收集整理

可以看到国内小分子GLP-1药物研发领域展现出显著的潜力。以恒瑞医药的HRS-7535为例，该药物作为国内首个进入第三阶段临床试验的口服小分子GLP-1制剂备受瞩目。据先前发布的临床试验结果，接受HRS-7535治疗的受试者在治疗的第四周平均减重范围为4.3kg~7.7kg。在第36天时，5.4mg剂量组的受试者减重效果最为显著，平均减重达到8.0kg。

另一家深耕GLP-1赛道的华东医药也有所布局，旗下口服小分子GLP-1药物HDM1002在临床中取得积极结果，目标剂量组范围内受试者第28天（4周）体重较基线平均下降4.9%~6.8%。

除了前文所提及的歌礼制药外，还有一众中国Biotech值得关注，他们管线在减重领域的临床数据已经和礼来相差无几。

如诚益生物的ECC5004，在1期临床试验中，患者在接受为期4周的治疗期间，平均体重减轻了5.8%（礼来3.4%）。锐格医药RGT-075的2a期临床试验数据显示，在经过12周治疗后，经安慰剂调整后体重减轻了5%（礼来7.9%）。

还有硕迪生物GSBR-1290，在2a临床研究中，经安慰剂校正后8周患者体重下降幅度为6%（礼来5.7%），参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p